PD-L1抗体试剂的审评挑战
免疫治疗自年被评为“突破性疗法”以来，美国、欧洲、日本等国家已批准了多个用于不同癌种的PD-1/PD-L1免疫药物，我国也于近期批准上市了PD-1免疫药物。随着PD-1/PD-L1免疫药物的广泛使用，如何应用免疫标志物选择合适的治疗人群成为免疫治疗面临的主要挑战之一。
多项大型临床研究显示，在肿瘤患者中，PD-1/PD-L1抑制剂治疗的获益程度与肿瘤患者PD-L1表达存在相关性。通过免疫组织化学的方法检测肿瘤患者的PD-L1表达是目前公认的最为有效的方法。对肿瘤患者的PD-L1表达水平进行检测，可以鉴别出哪些肿瘤患者适合使用PD-1/PD-L1抑制剂进行治疗。
目前世界各国针对PD-1/PD-L1抑制剂开发了多个基于免疫组织化学方法的检测试剂，用于评估PD-L1的表达情况，包含不同的抗体、克隆、平台、评分系统和临界值设定，分别作为各自药物的伴随诊断试剂。但4种PD-1/PD-L1抑制剂临床研究中应用的检测抗体（克隆号分别为28-8、22C3、SP、SP）均未在我国获得上市批准。目前，克隆号为SP、SP和22C3的抗体试剂在我国已进入注册申请过程，其中部分申报产品进入优先审查程序。
PD-L1抗体试剂的审评难点集中在临床试验部分。首先，PD-L1抗体试剂的判读方式与一般辅助诊断用途的免疫组织化学抗体试剂有所不同。PD-L1的表达情况是通过计算任何染色强度下肿瘤细胞和/或免疫细胞染色的百分比予以评定。然而，不同克隆的PD-L1表达判读标准以及阈值设定并不相同，阳性染色位置设定亦不相同，造成了PD-1/PD-L1抑制剂研究结果无法互相通用或横向比较。如何选择一致性研究中的对比试剂及合理进行平行判读结果的比较，是审评过程中需要考虑的问题。
另外，目前国内多家单中心初步研究数据显示，我国肺癌患者的PD-L1表达与国外研究稍有不同，不同病理类型癌种的PD-L1表达情况与国外存在差异。因此，在伴随诊断临床意义的验证中，如何合理接受境外临床试验数据也是审评过程中的挑战。
关于人类Brca1/2基因突变检测试剂注册审评概述
一、Brca1基因和Brca2基因概述
Brca1基因和Brca2基因都是常染色体显性遗传的肿瘤抑制基因，参与DNA的损伤修复和转录调控。研究表明，Brca1/2基因突变的肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感性显著高于正常细胞，通过抑制PARP-1的活性可使Brca1/2基因突变的肿瘤细胞发生合成致死。修饰酶PARP-1（Ⅰ型多聚ADP-核糖聚合酶，poly(ADP-ribose)polymerase1）在DNA损伤修复和细胞凋亡中发挥重要作用，Brca1基因和Brca2基因发生突变的肿瘤细胞往往依赖PARP-1完成对DNA损伤的修复，因此PARP抑制剂通过抑制PARP-1的功能可靶向杀伤Brca1/2基因突变的肿瘤细胞。临床研究表明，Brca1基因或Brca2基因突变的卵巢癌和乳腺癌患者可以从PARP抑制剂奥拉帕尼和Rubraca等治疗中获益。
目前美国食品与药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）等已批准PARP抑制剂用于治疗Brca1基因或Brca2基因突变的卵巢癌患者。奥拉帕尼治疗乳腺癌的临床Ⅲ期研究于年宣布成功结束，达到临床设计的首要终点目标，结果显示可显著延长患者无进展生存期，年12月美国FDA批准奥拉帕尼用于携带Brca突变阳性的晚期卵巢癌患者一线含铂化疗完全或部分缓解患者的维持治疗。该药已于年8月在中国批准上市。
二、Brca1基因和Brca2基因检测试剂及审评难点
美国FDA陆续批准了Brca1/2突变基因检测产品上市。该类产品其共同特点是由美国FDA指定该类产品在单一检测地点进行检测。而目前国内部分专家并不完全认同该模式，认为国内临床机构的检测和判读能力不低于企业的检测和判读能力，且中美医疗环境及该类产品实际临床检测应用发展存在差异。部分临床机构配备相关人员，具有较强的检测和解读能力，但因Brca检测业务在中国开展较晚，医院能够满足上述条件。部分临床机构目前不具备相关检测能力和/或解读能力，质量难以评价和控制。
开展基于NGS测序原理的Brca检测需要配备NGS实验室及相关试验人员及生物信息解读人员等，目前欧洲分子基因诊断质量联盟(EuropeanMolecularGeneticsQualityNetwork,EMQN)和国家卫生和计划生育委员会病理质控评价中心(PQCC)会对Brca每年进行室间质评，国内部分检验机构也进行过Brca项目的室间质评。但目前对于NGS实验室还没有有效的体系规范和考核，对解读人员资质的认可也缺乏有效手段。
国内目前没有公认的人类遗传病数据库，数据对比主要依靠国外数据。如何让申请人的软件接入的数据库充分且合理，以及如果国内出现数据库，什么样的数据库是可接受的等问题，都是需要进一步探索的问题。
三、小结
通过前期调研和讨论，我部门认为该类产品的检测应用机构能力非常重要、检测结果解读较为复杂，以及目前中国人群遗传信息数据缺乏等问题，需要在其申请上市时对应用检测地点、产品质量、结果解读、产品监管等方面加强考虑。?
考虑到该类产品有重要的临床意义，为了保障检测质量和结果解读的能力。在技术审评过程中，我们将考虑结合产品将其应用范围限制在一定检测范围内。如申请人相关的检测中心及一定范围内的临床机构。
Brca检测应用中，Brca遗传信息数据库是结果判断的重要依据。理想的遗传性疾病数据库应该做到公开、可溯源、不可篡改数据、符合伦理要求、有专人或团队负责数据的更新和维护等。鼓励国内大的遗传数据库按照上述原则进行建设，并逐步建立国内中国人群数据库。
综上，我们将积极探索我国该类产品的审评模式和上市相关问题。
水通道蛋白抗体检测试剂注册审评概述
水通道蛋白抗体（AQP4-IgG）检测对于视神经脊髓炎（NMO）诊断具有显著临床意义。目前我国尚无该类试剂上市，此种情况给临床NMO诊断带来了一定的困难。《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》明确提出：“支持罕见病治疗药品医疗器械研发，对境外已批准上市的罕见病治疗药品医疗器械，可附带条件批准上市。”为了支持和鼓励相关产品研发，国家药品监督管理局发布了《用于罕见病防治医疗器械注册审查指导原则》。作为技术审评机构，在相关产品审评过程中，会依据法规政策和技术文件，结合该类产品的特点，科学审评，优先审评，促进该类产品尽快用于临床，使罕见病患者受益。
视神经脊髓炎（NMO）是一种以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，是目前公认的神经系统自身免疫性疾病。NMO临床上多以严重的视神经炎和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎为特征表现，常于青壮年起病，女性居多，复发率及致残率高，可导致失明和瘫痪。NMO是一种罕见病，其在非白种（亚洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美国原住民）人群中更为易感，目前已列入我国《第一批罕见病目录》。
AQP4-IgG是视神经脊髓炎的特异性标记物，作为诊断指标被列入相关国际标准和国内的《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》。其中明确，以AQP4-IgG进行诊断分层，可将NMO分为AQP4-IgG阳性组与阴性组。对于AQP4-IgG阳性组，仅需一项核心临床特征，并且排除其他诊断即可确诊；对于AQP4-IgG阴性组，则需要更多且更加严格的附加条件才可确诊。
多发性硬化症（MS）是另一种炎性脱髓鞘病，与NMO的临床表现相似，在诊断时易与NMO混淆。NMO主要应用免疫抑制剂治疗，而MS以免疫调节治疗为主，所以误诊会给患者造成较大危害。AQP4-IgG可以对MS与NMO进行鉴别诊断，提高临床诊断的准确性。
一、AQP4-IgG检测试剂上市批准情况
英国RSR公司的AQP4-IgG检测试剂先在欧洲上市，RSR公司又通过合作商KRONUS,Inc.使其产品在美国上市。另外，CosmicCorporation采用RSR公司原材料生产的试剂在日本上市，德国欧蒙公司的AQP4-IgG间接免疫荧光检测试剂盒（IIFT）在欧洲上市。由于我国尚无AQP4-IgG检测试剂上市，在临床实际中，部分患者很难确诊，只能给予脱髓鞘病这一宽泛的临床诊断，甚至有部分患者被误诊为MS，导致接受错误的治疗。年，RSR公司向国家药品监管局医疗器械技术审评中心提交了水通道蛋白抗体（AQP4Ab）测定试剂盒（酶联免疫法）的注册申请。作为诊断罕见病且具有明显临床优势的产品，该产品已进入优先审批程序。
二、AQP4-IgG检测试剂的审评思路
（一）临床试验
作为国内同品种首个产品，因无国内已上市同类试剂，AQP4-IgG检测试剂的临床试验无法与已上市试剂进行比较研究，因此，须通过使用国外已上市产品作为实验室检测方法进行比对，同时结合疾病诊断的临床参考标准进行综合评价，以确定其临床灵敏度和特异度。
由于存在AQP4-IgG阴性的NMO，所以该指标灵敏度存在不足。但作为NMO特有的生物免疫标志物，AQP4-IgG具有高度特异性，相关指南也对其特异性进行了强调。如果特异性差，出现假阳性，则极易造成误诊。本产品采用酶联免疫法，相对较敏感，容易出现假阳性，所以在临床试验中，应入组NMO病例及非NMO病例，非NMO病例应包括临床诊断为MS、其他脱髓鞘病和其他自身免疫病的病例，重点 24-：用于糖类检测的试剂；
24-：用于激素检测的试剂；
24-：用于酶类检测的试剂；
24-：用于酯类检测的试剂；
24-：用于维生素检测的试剂；
24-：用于无机离子检测的试剂；
24-：用于药物及药物代谢物检测的试剂；
24-：用于自身抗体检测的试剂；
24-：用于变态反应（过敏原）检测的试剂；
24-：与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的试剂；
24-：用于其他生理、生化或者免疫功能指标检测的试剂；
24-：用于微生物鉴别或者药敏试验的试剂；
自24-至24-，与《体外诊断试剂分类子目录》（版）一致。
以上细分的IVD分类编码对于申报资料提交至eRPS系统后能否进入正确的分配路径至关重要，申请人/注册人应重视并正确进行选择，如出现选择错误的情况，请于立卷审查环节发补后进行更正。
体外诊断试剂产品技术要求附录中主要原材料的供应商该如何填写
体外诊断试剂产品技术要求附录中要求标注主要原材料的来源,如为外购应写明供应商。此处的供应商应为原材料的生产商,而不是经销商或代理商。相应的，注册变更情形中主要原材料的供应商的变更是指原材料的生产商发生变化的情形。
体外诊断试剂临床试验中如采用核酸序列测定、GC-MS/MS等实验室检测参考方法作为对比方法进行比较研究,是否可以委托测试
对于某些目前临床上尚不存在明确的临床诊断“金标准”，亦无可比的同类产品上市的体外诊断试剂，临床试验研究者应依据现有临床实践和理论基础，建立合理的方法，进行比较研究。对于部分体外诊断试剂，临床试验中采用核酸序列测定、GC-MS/MS等实验室检测参考方法作为对比方法进行比较研究，这些方法非临床常规检测技术，需要专门的设备仪器和试验条件，且临床试验机构可能不具备相关检测条件。对于此类情况，申请人应尽可能选择具备相应条件的临床试验机构开展临床试验，确无检测条件的部分临床试验机构可将此部分测试委托给专门的测序机构、具备一定检测资质的实验室进行检测，并对检测结果进行认可。应提交临床试验机构与受委托机构的委托证明文件，并评价对比方法的方法学研究和整体质量。不得委托申请人的实验室进行相关测试。
新研制试剂的配套专用仪器尚未取得注册证，是否可以申请试剂注册
对于新研制体外诊断试剂及其配套专用仪器，由于分属不同的法规管理，因此需分别提交注册申请。但试剂及其专用仪器检测性能的验证和确认是密不可分的整体验证过程，因此，在试剂和仪器均已定型的情况下，并不限定试剂和其配套专用仪器的上市顺序。但试剂注册申请时，应能够确保配套仪器及检测系统定型，如使用非本企业生产的仪器，则所使用配套仪器应已作为医疗器械在中国境内上市，并能够对其在配套仪器上的性能进行全面验证和确认。
体外诊断试剂临床试验中能否使用冻存样本
体外诊断试剂产品临床试验中需使用符合入组标准的病例样本进行试验，在具体样本入组时除注意病例的选择外（此部分内容见共性问题“关于体外诊断试剂临床试验入组病例样本的常见问题”），还应注意样本的保存条件。原则上，临床试验样本的使用应最大可能与试剂临床使用过程中样本的状态一致，如临床使用状态为新鲜采集后检测，则应考虑使用新鲜采集的样本进行临床试验。如临床使用过程中可能存在样本保存过程（如一定条件下冻存），且说明书中样本保存条件明确了相应的样本保存条件及有效期，则临床试验中亦可纳入部分相应保存条件下的样本。无论使用新鲜采集样本还是冻存样本，均应确保入组样本的保存条件和期限符合相应产品样本保存的要求。
体外诊断试剂产品说明书“标识的解释”项涉及修改如何执行
按照《总局办公厅关于体外诊断试剂说明书文字性变更有关问题的通知》（食药监办械管[]号），体外诊断试剂说明书信息性内容的文字性变化可由注册人自行修改，其中包括体外诊断试剂说明书“标识的解释”项目，因注册人按照YY/T系列标准完善体外诊断试剂说明书中相应标识的解释内容，导致该项内容变化，但不涉及其他需办理许可事项变更的情况，注册人应自行修改。此处YY/T系列标准可为YY/T系列标准或其对应的ISO标准。如注册人自行修改，应在延续注册时予以说明。
来源：中国器审?
供稿、编辑：弋水
校对：Bonnie
责编：ELVA
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