一年之计在于春
第一部分
病史资料：13岁女孩，因“学习成绩下降及行为异常3年”由精神科转诊而来。在10岁前患者学习成绩优异，既往体健。几个月内，患者出现成绩下降、社交障碍，最终出现智力障碍并需要他人帮助和持续监管。13岁时患者出现如前所述症状，以“焦虑、自我认知差、持续言语和动作、工作记忆受损、排序能力差、多动、情感淡漠”为行为模式特征。同时患者出现模仿言语、喃喃自语、健忘和情绪不稳，精细运动变差且动作笨拙。既往病史、出生史、家族史（患儿有2个健康的同胞）无特殊。在体格检查中，患者行为幼稚且情绪焦虑易怒。伸展手臂可诱发细微的肌阵挛抽搐（见视频资料）。余神经系统查体无异常，眼底检查正常。
思考问题：
1.根据以上描述你会如何对该疾病分类鉴别？
2.你的初步检查评估策略是什么？
第二部分
疾病分类：神经发育退行性疾病（进行性智力和神经系统功能恶化）可能发生在既往体健的儿童中，或者我们推断已患有静止性脑病/发育迟缓，但退化症状还未出现的儿童中。神经发育退行性变也可能出现在有或无先存发育障碍的儿童中，可存在提示性的表现模式（例如：自闭性退行、唐氏综合征分裂症、儿童期分裂障碍）。
发病年龄、病史、体格检查、受累模式（例如：中枢神经系统，伴或不伴周围神经系统受累或者多系统受累）是初步分类中最重要的部分。详细的对比灰质（例如：癫痫/认知/行为能力下降）和白质受累（锥体束征）受累程度、锥体外束征（包括运动障碍）、运动共济失调、神经疾病、眼科疾病受累、内脏肥大、皮肤表现均可指导进一步特异性检查评估。
鉴别诊断和相关检查：神经发育退行性疾病的鉴别诊断和检查手段是非常宽泛的，尤其是初次发病症状不典型者。神经系统代谢性家族性遗传疾病是本病已知的最常见的病因。既往正常的青少年，在数月到数年间出现明显的认知减退是相对罕见的。多种疾病需要考虑（表e-1）。此患者存在肌阵挛及认知损害，应该考虑到进行性肌阵挛性癫痫（PMEs）。
推荐进行多项临床一线血液及尿液筛查、神经影像学检查（所有患者均行颅脑磁共振检查）。神经生理学检查——比如EEG、神经电传导/EMG、视觉诱发电位（VER）和视网膜电图（ERG）——可能有助于帮助进一步评估潜在的病理生理进程。
第三部分
初步诊断及临床进展：EEG示：背景中出现连续δ慢波和偶发广泛的癫痫放电样棘波。此外，癫痫样的肌阵挛（上肢抽搐）（图1A，见视频）。光刺激、过度换气、睡眠未能诱发更多的EEG异常。头颅MRI示：小脑轻微萎缩，无脑积水、占位或白质病变（如脑白质营养不良）。血液和代谢筛查都无异常。（表e-2）。
目前的主要诊断是进行性肌阵挛样癫痫（PME）。经过数月、数年的发展，认知损害进展（图1B）伴偶发癫痫样发作（肌阵挛、偶发强直阵挛发作），且抗癫痫药物（左乙拉西坦、氯硝西泮、氯巴占、丙戊酸钠）治疗无效。EEG背景仍为慢波，闪光刺激诱发试验中更易出现爆发的棘波。
思考问题：
1.你会怎样检查评估儿童期起病的PEM？
2.你是怎么缩小鉴别诊断的？
图1EEG表现及随访中的认知表现：
A.EEG提示背景中出现爆发式广泛的棘波。在爆发棘波时有时患者会出现肌阵挛/上肢抽搐（视频可见肌阵挛）。B.复合韦氏儿童智力量表（WISC）评分，在三年的病程中得分持续下降，提示认知功能进行性下降。
SECTION4第四部分
PEM的诊治：结合起病至今的检查评估，主要考虑PME（表e-3）。然而，考虑到发病年龄和相关症状，同时予行神经代谢、获得性炎症、自身免疫、传染性疾病等相关检查（表e-2）。
Lafora病是最常见的引起PME认知下降的原因之一，但患者皮肤组织学检查结果（完整的汗腺）为阴性。患者的癫痫症状也不如Lafora病和Unverricht-Lundborg病那么严重。Unverricht-Lundborg病是常见的引起PME的病因，但已被CSTB基因突变分析结果所排除。
神经元蜡样脂褐质沉积症是引起儿童期起病的PME最常见的原因，可以发生在本例患者这个年龄，但已被以下阴性检查结果排除：空泡淋巴细胞、血清棕榈酰蛋白硫酯酶分析、三肽基肽酶、血沉棕黄层/淋巴细胞和皮肤活检超微结构分析、VER、ERG和CLN6基因测序。
取肌肉活检行线粒体呼吸链酶分析、线粒体耗竭检测、线粒体DNA测序和肌阵挛癫痫碎红纤维染色，结果均呈阴性。虽然MRI表现不典型，但脑脊液分析朊病毒标志物病和克雅氏病（S-B，14-3-3）和麻疹抗体（亚急性硬化性全脑炎）均为阴性。尼曼-匹克型C病相关的血壳三糖酶水平、皮肤成纤维细胞filipin染色结果均为阴性。单基因检测对PME的其他原因进行分析，少年亨廷顿病（HTT基因）和儿童发病齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩（ATN1基因）均为阴性。
在患者15岁时，仍有进行性的认知和行为功能下降，伴轻微的运动体征和非常少的癫痫发作，脑电图或神经影像学无明显改变。脑组织活检是进一步明确根本病理的线索，但患者之前参加的HelsinkiProgressiveMyoclonusEpilepsy研究已为其鉴定出一个新的杂合子SERPINI1基因（c.GA；p.GE）突变，符合神经丝氨酸蛋白酶抑制剂病表现。
讨论
详尽的检查，仍有相当比例的儿童很难得到特异性的诊断。年的一项流行病学研究中，名患儿中有名得到确诊，其中包括种不同的疾病。自此，新一代测序技术的进步，使我们能够更有效明确许多此类疾病的遗传基础。然而，为了有效利用新一代基因测序这种分子诊断技术，我们仍然需要仔细结合疾病的临床特征。在本例中，发病年龄、病史、体格检查、神经影像学及EEG使得我们把诊断分类在PME类疾病上，这是接下来正确解读外显子测序结果、诊断出神经丝氨酸蛋白酶抑制剂病的关键。
PMEs是一类以肌阵挛发作、强直阵挛发作及神经系统退化为特征的显著退行性疾病。传统上讲，特定PMEs的诊断评估，要根据发病年龄、并存症状和体征（保留或丧失认知功能）、酶分析、神经电生理检查（EEG、VER、ERG）、组织活检（通常是皮肤）和基因测序。在许多情况下，即使有这些检查也很难找到具体的病因诊断。在此例中，尽管进行了全面的初步检查，并排除常见的PME疾病，分子诊断技术仍难以确诊，直到外显子测序确定了一个少见的SERPINI1基因突变。同样，新一代测序确定了一些PMEs相关的新基因（表3），有利于未来的早期诊断，避免延误或不相干的神经代谢及单基因筛查。然而，在基因组学时代，精确的表型仍是PME分子诊断的关键，并使我们得以扩展表型与这类癫痫的联系。
SERPINI1编码一种神经元特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂（丝氨酸蛋白酶抑制剂或神经丝氨酸蛋白酶抑制剂），起保护突触的重要作用。当其发生突变，丝氨酸蛋白酶抑制剂逐渐聚合在内质网中，胞质内圆形包涵体是其主要的病理学特征（Collins小体，图e-1）。突变的类型、构象蛋白的不稳定性及临床表现的严重程度之间存在相关性。我们的病例证实了基因型及表型存在相关性（在8号外显子位置的甘氨酸被谷氨酸取代），基因突变引起丝氨酸蛋白酶抑制剂分子稳定性受到严重破坏，使其更早起病及临床症状严重。在此之前只有一个女孩的PME相关的GE突变曾被报道，以痴呆（19岁去世）为主要特点。突变影响其他密码子，导致丝氨酸蛋白酶抑制剂的分子较轻微的不稳定，更晚出现包括痴呆等症状（表e-4）。
PMEs这类疾病在诊断上非常具有挑战性，其典型但非特异性的特点是在儿童或青春期出现神经系退行性表现。出现不明原因的PME和突出的认知能力下降（尤其是额叶功能障碍），神经丝氨酸蛋白酶抑制剂病应该被列入鉴别诊断。新一代测序转变了我们诊断、特性鉴定和发现新的PME相关疾病的方法。并且很可能在PME和其他神经发育疾病的鉴别上会减轻检查负担。然而，在基因组学时代，这些疾病的临床策略仍对疾病的解读及基因诊断起着指导作用。
编辑：李会琪
徐志强作品
??：(中英)临床推理：儿童期松果体母细胞瘤治疗后引起左侧轻偏瘫，共济失调和视神经炎一例--徐志强
??：（译文）临床推理：儿童期松果体母细胞瘤治疗后引起左侧轻偏瘫，共济失调和视神经炎一例--徐志强
??：如何进李神经会诊中心群？
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