各位好，我是小周，今天我们讲抗菌药药物第十次课，抗结核药物。结核是由结核分枝杆菌引起的慢性传染性疾病，包括肺结核（也就是肺痨）、结核性脑膜炎、肾结核等。目前，一线抗结核药物有异烟肼、利福平、链霉素、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，二线抗结核药物有对氨基水杨酸、新一代喹诺酮类药物、环丝氨酸、卷曲霉素、阿米卡星等。我们可以看到，一线二线抗结核药物中有我们已经学过的喹诺酮类抗菌药和氨基糖苷类抗生素。本节内容需要掌握，结核病的一线二线药物、药物的作用机制、不良反应、临床治疗结核病的用药原则等。内容比较繁琐且重要。
1、（多选）下列关于异烟肼的正确叙述有
A.对结核分枝杆菌选择性高，作用强
B.对繁殖期和静止期细菌均有杀灭作用
C.对细胞内的结核杆菌无作用
D.单用易产生耐药性
E.抗菌作用的机制是抑制分枝杆菌酸的合成
2、在体内被水解成羧酸，抑制结核杆菌生长的药物是
A.异烟肼
B.异烟腙
C.盐酸乙胺丁醇
D.对氨基水杨酸钠
E.吡嗪酰胺
3、在细胞内作用强于细胞外
A.对氨基水杨酸
B.乙胺丁醇
C.吡嗪酰胺
D.利福平
E.卡那霉素
4、在体内与二价金属离子，与Mg2+结合，产生抗结核作用的药物是
A.异烟肼
B.异烟腙
C.盐酸乙胺丁醇
D.对氨基水杨酸钠
E.吡嗪酰胺
5、（多选）异烟肼的作用特点有
A.结核杆菌不易产生抗药性
B.对细胞外的结核杆菌有效
C.对细胞内的结核杆菌无效
D.治疗中引起维生素B6缺乏
E.与对氨水杨酸合用，两者均在肝脏乙酰化，从而提高疗效
6、可引起球后视神经炎的药物是
A.异烟肼
B.对氨基水杨酸
C.利福平
D.乙胺丁醇
E.环丙沙星
7、（多选）抗结核病药的应用原则包括
A.早期用药
B.预防用药
C.联合用药
D.短期、全疗程、规范用药
E.长期、全疗程、规范用药
8、抑制细菌核酸合成
A.头孢米诺
B.磺胺甲恶唑甲氧苄啶
C.利福喷丁
D.头孢吡肟
E.依替米星
答案与解析
1、ADE
异烟肼选择性作用于结核分枝杆菌（A对），对静止期结核杆菌有抑制作用，对繁殖期结核杆菌有杀灭作用（B错），因其穿透性强，故对细胞内外的结核杆菌均有作用（C错），是全效杀菌剂。异烟肼的抗菌作用机制是抑制分枝菌酸的合成（E对）。异烟肼单用易产生耐药性，联合用药可延缓耐药性产生，并增强疗效（D对）。异烟肼单用常用于结核病的预防。
2、E
在体内被水解成羧酸，抑制结合杆菌生长的药物是吡嗪酰胺。因为吡嗪酰胺是人工合成的烟酰胺类似物，药物可被巨噬细胞或单核细胞摄取，在细胞内酸性环境中对缓慢繁殖菌发挥抗菌活性，药物可被分支杆菌的吡嗪酰胺酶代谢为具有抗菌活性的吡嗪酸（E对）。
3、C
吡嗪酰胺在细胞内抑制结核杆菌的浓度比在细胞外低10倍，作用机制可能与吡嗪酸有关，吡嗪酸胺渗透入吞噬细胞后并进入结核杆菌菌体内，菌体内的酰胺酶使其脱去酰胺基，转化为吡嗪酸而发挥作用（C对）。对氨基水杨酸钠仅对细胞外的结核分枝杆菌有抑制作用（A错）。利福平穿透力强，对细胞内、外的结核杆菌均有作用（D错）。
4、C
盐酸乙胺丁醇作用机制可能为在体内与二价离子Mg2+结合，以此干扰RNA的合成，从而产生抗结核杆菌的作用（C对）。盐酸乙胺丁醇对繁殖期的结合杆菌和其他分支杆菌的抑制作用强大，但是对于其他的微生物几乎没有作用，且只对生长繁殖期细菌有效，对静止期细菌几乎无效。
5、BDE
异烟肼为前药，可被分枝杆菌过氧化氢酶激活，将异烟肼转化为具有酰化能力的活性物质，在结核分枝杆菌的酶系统发挥作用。异烟肼选择性作用于结核分枝杆菌，对静止期结核杆菌有抑制作用，对繁殖期结核杆菌有杀灭作用，因其穿透性强，故对细胞内外的结核杆菌均有作用（B对C错），是全效杀菌剂。异烟肼的抗菌作用机制是抑制分枝菌酸的合成，从而使细胞丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。分枝菌酸为结核分枝杆菌细胞壁的重要成分，为分枝杆菌的专有成分，故异烟肼选择性抗结核分枝杆菌而对其他微生物几乎无作用。异烟肼为目前治疗各种类型结核病的首选药，常与其他抗结核药合用，单用时结核杆菌易产生耐药性（A错），与对氨水杨酸等药合用时，可以提高疗效（E对），降低毒性延缓耐药性的发生。单用适用于结核病的预防。由于异烟肼与吡多醛结构相似，为维生素B6的拮抗剂，可妨碍维生素B6的利用，增加维生素B6经肾排出量，因而可能导致周围神经炎，服用异烟肼时维生素B6的需要量增加（D对）。
6、D
乙胺丁醇较严重的毒性反应为球后视神经炎（D对）。在治疗剂量下较为安全，但连续大剂量使用2-6个月可产生严重的毒性反应，如球后视神经炎引起的弱视、红绿色盲和视野缩小。异烟肼的不良反应有周围神经炎、肝脏毒性（A错）。对氨基水杨酸常见不良反应为胃肠道反应及过敏反应，长期大量使用可出现肝功能损害（B错）。利福平是抗结核药，不良反应有胃肠道反应、肝毒性和流感综合征（C错）。环丙沙星是喹诺酮类化学合成抗菌药，主要不良反应有肝毒性、心脏毒性、光毒性、易导致跟腱炎（E错）。
7、ACE
结核病的化学治疗有着很重要的作用，要坚持“早期（A对）、联合（C对）、规律、全程、适量”的原则合理用药，同时结合分枝杆菌感染对药物的治疗反应缓慢，故需要长期全程治疗（E对D错）。结核病的治疗方案有初治、复治等，但不需预防性治疗（B错）。
8、C
利福喷丁（C对）抑制细菌核酸合成。其他β-内酰胺类抗菌药物作用机制与青霉素类、头孢菌素类药相同,为与细菌细胞内膜上主要的青霉素结合蛋白（PBPs)结合；其中头孢米诺（A错）属于其他β-内酰胺类抗菌药物。磺胺类药物可抑制细菌二氢叶酸的合成（B错）。哌拉西林（D错）：有过敏史、出血史、溃疡性结肠炎、克隆病或抗生素相关肠炎者慎用；哌拉西林不可加入碳酸氢钠溶液中静滴。罗红霉素（E错）：与红霉素存在交叉耐药性；进食后服药可减少吸收,与牛奶同服可增加吸收。
知识点：
第十五节抗结核分支杆菌药
第一线抗结核药：异烟肼、利福平及其类似物、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素；
第二线抗结核药：新一代氟喹诺酮类药物（如莫西沙星、左氧氟沙星）、对氨基水杨酸、环丝氨酸、阿米卡星、卡那霉素等。
结核病的治疗的原则是“早期、联合、规律、全程、适量”
一、药理作用与临床评价
异烟肼为前药对细胞内外的结核杆菌均有作用，是全效杀菌剂。异烟肼的抗菌作用机制是抑制分枝菌酸的合成。异烟肼为目前治疗各种类型结核病的首选药。选择性作用于结核分枝杆菌，对其他微生物几乎无作用。抑制静止期，杀灭繁殖期结核杆菌，是结核病的首选药。
利福平，特异性抑制敏感微生物的DNA依赖性RNA多聚酶，阻碍其mRNA的合成。其抗菌谱较广，对结核杆菌和麻风杆菌作用强，对繁殖期和静止期的结核杆菌均有效，低浓度时抑菌，高浓度时杀菌，且由于穿透力强，对细胞内、外的结核杆菌均有作用，其抗结核效力与异烟肼相当。利福喷丁是利福霉素长效衍生物。链霉素不易透过细胞膜，主要对细胞外结核分枝杆菌有效，具氨基糖苷类共有的耳、肾毒性等。
吡嗪酰胺，抗菌作用在酸性环境中较强。其机制为能进入含有结核杆菌的巨噬细胞，并渗入结核菌体，菌体内的酰胺酶使其脱去酰胺基，转化为吡嗪酸而发挥作用。单用产生耐药性。常采用低剂量、短疗程与其它药联合。
乙胺丁醇，仅对生长繁殖期结核杆菌有效，对静止期细菌几乎无影响。对其他微生物几乎无作用。作用机制为与二价离子Mg2+结合，干扰细菌RNA的合成。单用产生耐药性。
对氨基水杨酸钠，抗菌谱极窄，仅对细胞外结核菌有抑制作用。作用机制为化学结构与对氨基苯甲酸相似，竞争性抑制二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成障碍而抑制结核分枝杆菌的生长。
（二）典型不良反应
1.异烟肼：①肝脏毒性（AST及ALT升高、黄疸等）。②周围神经炎——加用维生素B6。2.利福平：①肝毒性，表现为肝脏氨基转移酶AST及ALT升高、肝肿大和黄疸。②“流感样症候群”，表现为畏寒、寒战、发热、不适、呼吸困难、嗜睡及肌肉疼痛。
3.吡嗪酰胺：①关节痛（高尿酸血症引起）；②发热、乏力或软弱、眼或皮肤黄染（肝毒性）、畏寒。4.乙胺丁醇：视神经受损，表现为视物模糊、眼痛、红绿色盲或视力减退、视野缩小（视神经炎）。
5.链霉素：耳毒性、肾毒性、神经肌肉阻滞、过敏反应。6.对氨基水杨酸钠：食欲减退、腹痛、腹泻、瘙痒、皮疹、药物热、哮喘、嗜酸性粒细胞增多；胃溃疡；出血；血尿、蛋白尿、肝功能损害及粒细胞计数减少。
（三）禁忌证1.异烟肼：妊娠期禁用。2.利福平：肝功能严重不全、胆道阻塞者和妊娠初始3个月内妇女禁用。3.乙胺丁醇：视神经炎者、酒精中毒者、年龄≤13岁者；妊娠及哺乳期。4.吡嗪酰胺：儿童禁用。
（四）药物相互作用1.异烟肼：与利福平合用可增加肝毒性。此外，其为肝药酶抑制剂，会引起部分药物代谢异常。2.利福平：（1）肝药酶诱导剂，与相关药物合用时，需增加后者剂量（苯妥英钠、苯巴比妥）。（2）促进雌激素的代谢，降低口服避孕药的作用——改用其他避孕方法。3.吡嗪酰胺，与别嘌醇、秋水仙碱、丙磺舒、磺吡酮合用，可增加血尿酸浓度而降低上述药物对痛风的疗效。4.对氨基水杨酸钠——可增强抗凝血药的作用。
二、用药监护
（一）必须遵循“早期、适量、规律和全程”原则
早期——及早用药。适量——最大疗效、最小毒副作用，根据不同病情及不同个体规定不同给药剂量。提倡联合用药——至少应同时使用3种药物。规律——每日1次或每周2～3次间歇用药，不可随意更改或停药。全程——短程化疗通常为6～9个月。彻底治疗，避免病程迁延，诱发耐药性。
（二）采用全程督导服药
（三）提倡联合用药
三、主要药品
异烟肼（H）
单用适用于各型结核病的预防包括结核性脑膜炎以及其他分枝杆菌感染。
(1)大剂量应用时，可使维生素B6大量随尿液排出，引起周围神经系统的多发性病变。(2)肝功能减退者剂量应酌减。(3)如疗程中出现视神经炎症状，需即进行眼部检查，并定期复查。
利福平（R或者L）
用于与其他抗结核药联合用于各种结核病的初治与复治
(1)酒精中毒、肝功能不全者慎用。
(2)本品可致肝功能不全，原有肝病患者，仅在有明确指征情况下方可慎用。
吡嗪酰胺（Z）
联合用于治疗结核病。
(1)交叉过敏，对乙硫异烟胺或其他结构相似的药物过敏患者可能对吡嗪酰胺也过敏。
(2)糖尿病、痛风或严重肝功能减退者慎用。
(3)本品可使血尿酸增高，可引起急性痛风发作。
乙胺丁醇（E）
联合治疗用于结核杆菌所致的肺结核，结核性脑膜炎及非典型分枝杆菌感染。
【注意事项l(1)痛风、视神经炎、肾功能不全者慎用。(2)治疗期间应监测眼部视野、视力、红绿鉴别力等。(3)乙胺丁醇可使血尿酸浓度增高，引起痛风发作。应定期监测。(4)一日剂量宜顿服。(5)单用时可迅速产生耐药性。(6)肾功能不全或老年患者应用时需减量
对氨基水杨酸钠
联合治疗用于结核分枝杆菌所致的肺及肺外结核病。
小周药师说：
对于今天的内容，简单做了张表格。抗结核药比较杂，而且每一类有每一类不同的特点，尤其他们发挥抗结核作用的机制，都是常考点。异烟肼、乙胺丁醇的不良反应也是常考内容。此外，在联合用药的时候，会有几个简写，比如2HRZE方案等，这些方案中每个字符都是代表一种药物，我都已经写在表格里。
总之，结核病仍然是目前我国非常严重的传染病。我在今年三月发了一条朋友圈，医院的感慨。其实，看到我国肺结核病人的现状，心情还是比较沉重。很多病人还在用药方面挣扎。作为药学人，我们的使命和担当，还是比较重的。
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