路易体痴呆(dementiawithLewybodies,DLB)是一种神经系统变性疾病,临床主要表现为波动性认知障碍、帕金森综合征和以视幻觉为突出表现的精神症状。0世纪80年代前,路易体痴呆的病例报道并不多,直至后来细胞免疫组化方法的诞生使之检出率大幅度提高。有学者认为DLB发病仅次于AD,在神经变性病所致的痴呆中居第二位。
[病因与发病机制]
DLB的病因和发病机制尚未明确。多为散发,虽然偶有家族性发病,但是并没有明确的遗传倾向。病理提示Lewy体中的物质为a:突触核蛋白(a-synuclein)和泛素(ubiquitin)等,这些异常蛋白的沉积可能导致神经元功能紊乱和凋亡。
1.α突触核蛋白基因突变α-突触核蛋白是一种由个氨基酸组成的前突触蛋白,以新皮质海马、嗅球、纹状体和丘脑含量较高,基因在第4号染色体上。正常情况下α-突触核蛋白二级结构为α螺旋。研究证明,α突触核蛋白基因突变可导致蛋白折叠错误和排列混乱。纤维状或凝团状的α-突触核蛋白积聚物,与其他蛋白质一起形成了某种包涵物,即通常所说的Lewy体。α-突触核蛋白基因有4个外显子,如09位的鸟嘌呤变成了腺嘌呤,即导致氨基酸序列53位的丙氨酸被苏氨酸替代,破坏了蛋白的α螺旋,而易于形成β片层结构,后者参与了蛋白质的自身聚集并形成淀粉样结构。Feany等采用转基因方法在果蝇表达野生型和突变型α突触核蛋白,可观察到发育至成年后,表达突变型基因的果蝇出现运动功能障碍,脑干多巴胺能神经元丢失,神经元内出现Lewy体等。
.Parkin基因突变泛素蛋白水解酶系统(ubiquitinproteasomesystem)存在于真核细胞的内质网和细胞质内,主要包括泛素和蛋白水解酶两种物质,它们能高效、高选择性地降解细胞内受损伤的蛋白,避免异常蛋白的沉积,因此发挥重要的蛋白质质量控制作用。在此过程中,受损蛋白必须要和泛素结合才能被蛋白水解酶识别,该过程称为泛索化。泛素化需要多种酶的参与,其中有一种酶称为底物识别蛋白(Parkin蛋白或E3酶),该酶由Parkin基因编码。如果Parkin基因突变导致底物识别蛋白功能损害或丧失,则上述变异的α-突触核蛋白不能被泛素化降解而在细胞内聚集,最终引起细胞死亡。
[病理]
大体观察可以见到中脑黑质颜色变化基底节区的萎缩。大脑半球的萎缩程度与正常老人相近。年德国病理学家Lewy首先发现路易体。这是一种见于神经元内圆形嗜酸性(HE染色)的包涵体,它们弥漫分布于大脑皮质,并深入边缘系统(海马和杏仁核等)、黑质或脑干其他核团。0世纪80年代通过细胞免疫染色方法发现Lewy体内含有泛索蛋白,以后又用抗a.突触核蛋白抗体进行免疫标记,使诊断率进一步提高。Lewy体并不为DLB所特有,帕金森病等神经退行性疾病也可出现;另外DLB神经元中或脑内可能还有以下非特异性变化:神经炎性斑、神经原纤维缠结、局部神经元丢失、微空泡变突触消失、神经递质枯竭等,这些变化在帕金森病和AD也可见到,但分布和严重程度不一,因此可以鉴别。
临床表现
DLB发病年龄在50~85岁,临床表现可归结为3个核心症状:波动性认知障碍视幻觉和帕金森综合征。
1.波动性认知障碍(fluctuatingcognition)认知功能损害常表现为执行功能(executivefunc-tion)和视空间功能障碍(visuospatialimpairment),而近事记忆功能早期受损较轻。视空间功能障碍常表现得比较突出，患者很可能在-一个熟悉的环境中迷路,比如在吃饭的间隙去洗手间,出来后可能无法找到回自己餐桌的路。相对于AD渐进性恶化的病程,DLB的临床表现具有波动性。患者常出现突发而又短暂的认知障碍,可持续几分钟,几小时或几天,之后又戏剧般地恢复。比如一个患者在和别人正常对话,突然沉默不语,两眼发直,几小时后突然好转。患者本人对此可有特征性的主观描述“忽然什么都不知道了，如同坠入云里雾里”,在此期间患者认知功能、定向能力语言能力、视空间能力、注意力和判断能力都有下降。
.视幻觉(visualhallucination)50%~80%的患者在疾病早期就有视幻觉。视幻觉的内容活灵活现,但不一定是痛苦恐怖的印象,有时甚至是愉快的幻觉,以至患者乐意接受。早期患者可以分辨出幻觉和实物,比较常见的描述包括在屋子内走动的侏儒和宠物等。视幻觉常在夜间出现。听幻觉、嗅幻觉也可存在,出现听幻觉时患者可能拿着未连线的电话筒畅聊,或者拿着亲友的照片窃窃私语。后期患者无法辨别幻觉,对于旁人否定会表现得很激惹。
3.帕金森综合征(Parkinsonism)主要包括运动迟缓、肌张力增高和静止性震颤,详细可参见第十四章第一节。与经典的帕金森病相比,DLB的静止性震颤常常不太明显。
4.其他症状有睡眠障碍、自主神经功能紊乱和性格改变等。快速动眼期睡眠行为障碍(rapideyemovementsleepbehaviordisorder)被认为是DLB最早出现的症状。患者在快速动眼期睡眠会出现肢体运动和梦呓。自主神经功能紊乱常见的有体位性低血压、性功能障碍、便秘、尿潴留、多汗、少汗、晕厥、眼干、口干等。自主神经紊乱可能由于脊髓侧角细胞损伤所致。性格改变常见的有攻击性增强、抑郁等。
[辅助检查]
1.实验室检查DLB没有特异性的实验室检查方法,因此检查的目的是鉴别诊断。需要进行的检查有:血常规、甲状腺功能、维生素B1浓度、梅毒抗体、莱姆病抗体、HIV抗体检查等。
.影像学检查MRI和CT没有典型的表现,SPECT和PET发现DLB患者枕叶皮质代谢率下降,纹状体多巴胺能活性降低,有一定鉴别意义。
3.神经心理学检查认知功能障碍主要表现在视空间功能障碍,比如让患者画钟面,虽然钟面上的数字、时针、分针和秒针一应俱全,但是相互间关系完全是混乱的，数字可能集中在一侧钟面,而时针分针长短不成比例。又比如画一幢立体的小屋,虽然各个部件齐全,但是空间关系错误,患者完全不顾及透视关系(图11-5)。
[诊断]
年McKeith等对DLB诊断标准进行了修订,具体如下:
1.诊断DLB必须具备的症状
(1)进行性认知功能下降,以致明显影响社会或职业功能。
()认知功能以注意、执行功能和视空间功能损害最明显。
(3)疾病早期可以没有记忆损害,但随着病程发展,记忆障碍越来越明显。
.三个核心症状如果同时具备以下三个特点之二则诊断为很可能的DLB,如只具备一个,则诊断为可能的DLB。
(1)波动性认知功能障碍,患者的注意和警觉性变化明显。
()反复发作的详细成形的视幻觉。
(3)自发的帕金森综合征症状。
3.提示性症状具备一个或一个以上的核心症状，同时还具备一个或-一个以上的提示性症状,则诊断为很可能的DLB;无核心症状,但具备一个或一个以上的提示性症状可诊断为可能的DLB。
(1)REM期睡眠障碍。
()对抗精神病类药物过度敏感。
(3)SPECT或PET提示基底核多巴胺能活性降低。
4.支持证据(DLB患者经常出现，但是不具有诊断特异性的症状)
(1)反复跌倒、晕厥或短暂意识丧失。
()自主神经功能紊乱(如直立性低血压、尿失禁)。
(3)其他感官的幻觉.错觉。
(4)系统性妄想。
(5)抑郁。
(6)CT或MRI提示颞叶结构完好。
(7)SPECT/PET提示枕叶皮质的代谢率降低。
(8)间碘苄胍(MIBC)闪烁扫描提示心肌摄取率降低。
(9)脑电图提示慢波,颞叶出现短阵尖波。
5.不支持DLB诊断的条件
(1)脑卒中的局灶性神经系统体征或神经影像学证据。
()检查提示其他可导致类似临床症状的躯体疾病或脑部疾病。
(3)痴呆严重时才出现帕金森综合征的症状。
6.对症状发生顺序的要求对于路易体痴呆,痴呆症状一般早于或与帕金森综合征同时出现。
对于明确的帕金森病患者合并的痴呆,应诊断为帕金森病痴呆。如果需要区别帕金森病痴呆和DLB,
则应参照"1年原则"(1-yearnule),即帕金森症状出现后1年内发生痴呆,可考虑DLB,而1年后出现
的痴呆应诊断为PDD。
[鉴别诊断]
详见本章第五节“痴呆的鉴别诊断”。
[治疗]
目前尚无特异性治疗方法,用药主要是对症治疗。
对于改善认知,目前疗效比较肯定的是胆碱酯酶抑制剂,可作为首选药物,多奈哌齐对改善视幻觉有一定作用,利斯的明对改善淡漠、焦虑、幻觉和错觉有效。同时,胆碱酯酶抑制剂对改善运动障碍也有一定效果。美金刚对于临床整体情况和行为障碍有轻度缓解作用。当胆碱酯酶抑制剂对精神症状无效时,可谨慎选用新型非典型抗精神病药物如奧氮平、氨氮平、喹硫平,这些药物相对安全。经典抗精神病药物如氟哌啶醇和硫利达嗪可用于AD,但禁忌用于DLB。这类药物会加重运动障碍,导致全身肌张力增高，重者可出现抗精神药物恶性综合征(neuroleptiemalignancysyndrome)而危及生命。选择性5-HT受体再摄取抑制剂对改善情绪有一定作用。左旋多巴可加重视幻觉,对于改善DLB患者的帕金森症状疗效并不显著,故应当慎用。当运动障碍影响日常生活能力时,可酌情从最小剂量缓慢增量给药。
[预后]
本病预后不佳。寿命预期为5~7年,较AD短。患者最终死因常为营养不良、肺部感染、摔伤、压疮等。
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