近日，南京医科大学杨硕教授课题组发现了多发性硬化症的一种新的致病机制。在小鼠实验中，研究者发现一种名为GSDMD的蛋白加剧了疾病的发展，对它进行抑制，则能够有效缓解临床症状。该成果为多发性硬化症的治疗提供了新的目标靶向，已在《实验医学杂志》（JournalofExperimentalMedicine）在线发表。
多发性硬化症多发于20-40岁的中青年群体。患者神经髓鞘破损剥落，继而导致脊髓、大脑以及视神经功能受损，患者神经系统残疾在发病一二十年后逐渐加重，丧失自理能力、失明甚至失去生命。年，全球病例约万例，其中西方国家患者以脊髓病变为主，我国患者多出现视神经炎症状。
GSDMD蛋白在细胞膜表面“打孔”，进而引起细胞炎性死亡——细胞焦亡的发生
多发硬化症是一种自身免疫性神经炎症疾病，起因是免疫系统中的T细胞“失控”，攻击自身神经系统所致。之前的研究发现，人体内的炎症小体可释放炎性物质促进T细胞的异常激活。目前临床首选用药干扰素主要作用机理就是抑制炎症小体，希望借此“控制”T细胞。但这种治疗方案只有约35%的病人响应，特别是针对我国视神经炎多发性硬化症患者效果不佳，甚至使用干扰素后会加重病情。
多发性硬化症（MS）临床症状发展进程以及分类
T细胞“失控”是否还有其他原因？南医大研究人员发现，细胞炎性坏死（焦亡）过程中的重要执行分子——GSDMD蛋白，也是致病的重要因素。研究人员介绍：“细胞焦亡表现为细胞不断胀大，直至细胞膜破裂，也会释放出炎性物质，而GSDMD蛋白被称为‘细胞焦亡执行者’。目前，已发现该蛋白在若干种炎症反应疾病中都起着极为重要的作用。”
GSDMD在EAE发病进程中的功能。在EAE发生过程中，外周髓系细胞的GSDMD介导细胞焦亡，引发炎症因子的释放，促进二级淋巴器官中的T细胞激活分化，从而驱动了T细胞介导的神经炎症和脱髓鞘损伤。
小鼠实验证实，外周髓系细胞被GSDMD“执行”焦亡时，引发炎症微环境，促进T细胞在外周淋巴器官中“失控”并攻击中枢神经系统，加速小鼠多发硬化症的发生。而当小鼠缺失GSDMD蛋白或抑制GSDMD时，细胞焦亡受到抑制，炎性物质的释放明显减少，T细胞活化也减弱，小鼠的症状可以得到明显的改善。此外，研究者发现在多发硬化症发生过程中GSDMD蛋白存在独特的激活形式，有着与经典炎症小体激活不同的上游途径，提示其可作为不同于炎症小体的多发硬化症治疗新靶标。
杨硕教授介绍：“本项研究为理解多发性硬化症发生的免疫学机理提供了新的视角，对于传统靶向炎症小体的干扰素药物不响应患者，有可能通过开发以GSDMD为靶点的药物来进行治疗。后续在临床转化研究方面有很多工作要做。”
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